Hasil Pencarian  ::  Simpan CSV :: Kembali

"Inhibitor dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) merupakan salah satu golongan obat yang digunakan untuk terapi diabetes mellitus tipe 2 (T2DM) yang bekerja dengan menghambat degradasi hormon GLP-1 dan GIP oleh DPP-4. Vildagliptin merupakan inhibitor DPP-4 berbasis 2-sianopirolidin yang poten, akan tetapi vildagliptin memiliki beberapa efek samping, seperti penyakit jantung koroner dan gagal ginjal. Vildagliptin juga memiliki selektivitas yang kurang baik terhadap keluarga DPP yang lain. Turunan kuinazolinon adalah salah satu jenis inhibitor DPP-4, inhibitor jenis ini adalah inhibitor yang poten dan selektif. Oleh karena itu, dirancang senyawa inhibitor DPP-4 yang baru, yaitu senyawa 1-(2-{[4-(4-klorofenil)-2-okso-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidrokuinazolin-5- il]amino}asetil)pirolidin-2-karbonitril untuk meningkatkan selektivitas terhadap DPP-4 menggunakan turunan quinazolinon agar dapat berinteraksi dengan situs S2 ekstensif. Senyawa tersebut akan disintesis menggunakan prinsip hibridisasi antara turunan kuinazolinon dengan gugus farmakoforik dari vildagliptin melalui 6 tahap sintesis. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk melakukan sintesis dan karakterisasi senyawa tahap 1 ((2E)-2-[(4-klorofenil)metiliden]sikloheksan-1-on) dan senyawa tahap 2 (4-(4- klorofenil)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidrokuinazolin-2-on). Senyawa tahap 1 disintesis dengan mereaksikan 4-klorobenzaldehid dengan sikloheksanon menggunakan pelarut etanol dan katalis NaOH. Senyawa tahap 2 disintesis dengan mereaksikan senyawa tahap 1 dengan urea menggunakan pelarut etanol dan katalis KOH. Hasil penelitian menunjukkan bahwa sintesis senyawa tahap 1 dan tahap 2 diperoleh yield berturut-turut adalah 75,94% dan 17,22%. Karakterisasi senyawa tahap 1 dan tahap 2 menggunakan FT-IR menunjukkan bahwa terdapat gugus fungsi dan ikatan kimia yang menyusun struktur senyawa tersebut, sedangkan karakterisasi senyawa tahap 2 dengan 1H-NMR menunjukkan adanya proton- proton yang sesuai dan tidak sesuai dengan senyawa 4-(4-klorofenil)-1,2,3,4,5,6,7,8- oktahidrokuinazolin-2-on yang menunjukkan bahwa senyawa tersebut belum murni.

---

DPP-4 inhibitors are a class of drugs used for type 2 diabetes mellitus therapy that inhibit the degradation of GLP-1 and GIP by DPP-4. Vildagliptin is a potent 2-cyanopyrrolidin- based DPP-4 inhibitor, but it has some adverse effects, such as coronary heart disease and kidney failure. Vildagliptin also has poor selectivity to other DPP families. The quinazolinone-derived is a type of DPP-4 inhibitors that is potent and selective. Therefore, a new DPP-4 inhibitor is designed, namely 1-(2-[(4-(4-chlorophenyl)-2-oxo- 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroquinazoline-5-yl)amino]acetyl)pyrrolidin-2-carbonitrile to increase the selectivity over DPP-4 using quinazolinone derivative to interact with the S2 extensive subsite of DPP-4. The compound will be synthesized using hybridization principle between quinazolinone derivate and the pharmacophoric group of vildagliptin that requires 6 steps of synthesis. This research aims to synthesize and characterize the step 1 compound ((2E)‐2‐[(4‐chlorophenyl)methylidene]cyclohexan‐1‐one) and step 2 compound (4‐(4‐chlorophenyl)‐1,2,3,4,5,6,7,8‐octahydroquinazolin‐2‐one). The step 1 compound was synthesized by reacting 4-chlorobenzaldehyde with cyclohexanone using ethanol as a solvent and NaOH as a catalyst. The step 2 compound was synthesized by reacting step 1 compound with urea using ethanol as a solvent and KOH catalyst. The results showed that the synthesis of step 1 and step 2 compounds obtained yields are 75.94% and 17.22%, respectively. The characterization using FT-IR showed that there were functional groups and chemical bonds that compose the structure of these compounds. While the characterization of step 2 compound using 1H-NMR showed that there were protons correspond and not correspond to the compound 4-(4-chlorophenyl)- 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroquinazoline-2-one, which indicates that the compound is not pure."

"Diabetes mellitus tipe 2 memiliki tingkat prevalensi yang meningkat setiap tahunnya. Salah satu obat yang semakin dikembangkan untuk pasien diabetes mellitus tipe 2 adalah inhibitor DPP-4. Pengembangan obat inhibitor DPP-4 yang memiliki struktur inti kuinazolinon menghasilkan senyawa yang selektif, serta memiliki potensi, onset, dan durasi yang baik. Dalam rangka pengembangan obat inhibitor DPP-4 turunan kuinazolinon baru, senyawa 2-([4-okso-2-(N,N-dibutilaminometil)kuinazolin-3-il]amino)benzonitril dirancang berdasarkan prinsip bioisosterisme pada senyawa yang telah ada. Sintesis tersebut memerlukan beberapa tahapan. Penelitian ini bertujuan untuk memperoleh senyawa antara tahap 1 dan 2 dari sintesis senyawa 2-([4-okso-2-(N,N-dibutilaminometil)kuinazolin-3-il]amino)benzonitril. Tahap 1 yaitu sintesis asam 2-(bromoasetamido)benzoat dengan mereaksikan senyawa asam antranilat dengan senyawa bromoasetamido bromida dalam pelarut DMF-dioksan (1:1). Tahap 2 yaitu sintesis senyawa asam 2-(2-[dibutilamino]asetamido)benzoat dengan cara merefluks senyawa hasil sintesis tahap 1 dan dibutilamina dalam aseton dengan penambahan kalium karbonat dan kalium iodida. Produk 2 dimurnikan menggunakan metode KLT preparatif. Produk hasil sintesis diuji kemurniannya dan dikarakterisasi strukturnya dengan menggunakan FTIR. Hasil sintesis tahap 1 diperoleh rendemen sebesar 82,49%, sementara tahap 2 diperoleh rendemen sebesar 74,14%. Karakterisasi produk 1 dengan FTIR menunjukkan bahwa gugus amina dari senyawa asam antranilat telah tersubstitusi dengan amida dan memunculkan puncak C-Br pada spektrum. Karakterisasi senyawa pada produk 2 menunjukkan bahwa terdapat penghilangan puncak C-Br dan penambahan puncak baru yang mengindikasikan gugus C-H alifatis serta gugus karboksilat terionisasi. Berdasarkan hasil tersebut diindikasikan bahwa senyawa antara 1 yaitu asam 2-(bromoasetamido)benzoat dan senyawa antara 2 yaitu asam 2-(2-[dibutilamino]asetamido)benzoat telah berhasil disintesis.

---

Type 2 diabetes mellitus has an increasing prevalence every year. One of the antidiabetic medications that are being developed is DPP-4 inhibitors. DPP-4 inhibitors drug development with quinazolinone main structure give good selectivity, also has good potency, onset, and duration. In the development of a new drug DPP-4 inhibitor with quinazolinone main structure, the compound 2- ([4-oxo-2-(N,N-dibutylaminomethyl)quinazolin-3-il] amino)benzonitrile was designed based on bioisosterism principle from existing compounds. The synthesis of the compound requires several steps. This study aims to obtain intermediate compounds from the synthesis of 2-([4-oxo-2-(N,N-dibutylaminomethyl)quinazoline-3-yl]amino)benzonitrile with the first two steps. The first step was the synthesis of 2-(2-bromoacetamido)benzoic acid by reacting anthranilic acid and bromoacetyl bromide in DMF-dioxane (1:1) solvent. The second step was the synthesis of 2-(2-[dibutylamino]acetamido)benzoic acid by refluxing the first product with dibutylamine in acetone with the addition of potassium carbonate and potassium iodide. Purification of the compound was done by preparative layer chromatography. The purity of the products were tested and characterized by FTIR. The first product of the synthesis was obtained with a yield value of 82.49%, while second product was obtained with a yield value of 74.14%. The characterization result from the first product by FTIR showed that amine group from anthranilic acid compound was substituted with amide and gave C-Br peak in the spectra. The characterization of the second product showed that C-Br peak disappeared, while aliphatic CH group and ionized carboxylate group appeared. Based on these results, the first intermediate compound, 2-(2-bromoacetamido)benzoic acid, and the second intermediate compound, 2-(2-[dibutylamino]acetamido)benzoic acid were successfully synthesized."

"Inhibitor Dipeptidil peptidase 4 (DPP-4) merupakan salah satu golongan obat anti diabetes oral yang bekerja menghambat DPP-4 dalam menginaktivasi GLP-1 yang umumnya terjadi secara cepat. Namun, karena masih sedikit variasi obat antidiabetes golongan inhibitor DPP-4, membuka peluang untuk ditemukannya senyawa lain yang berfungsi sebagai inhibitor DPP-4. Studi ini bertujuan untuk mempelajari analisis penambatan molekul senyawa turunan arilmetilamin dengan DPP-4 dan menemukan parameter farmakofor yang optimum untuk proses selanjutnya yaitu, menemukan senyawa kandidat dari turunan arilmetilamin sebagai inhibitor DPP-4. Proses penambatan molekul dilakukan menggunakan software Autodock terhadap senyawa turunan arilmetilamin pada salah satu makromolekul kokristal DPP-4. Parameter farmakofor yang optimum didapatkan dari software LigandScout. Fitur farmakofor yang dihasilkan dari 33 senyawa turunan arilmetilamin divalidasi menggunakan test set yang terdiri dari senyawa actives dan decoy yang didapatkan dari DUD-E. Sebanyak 33 senyawa turunan arilmetilamin yang diuji dengan metode penambatan molekul menunjukan interaksi dengan triad katalitik (Glu 205, Glu 206, Ser 630) dari DPP-4 dan memiliki energi ikatan yang baik (G) yaitu dibawah-8,00 kkal/mol. Model farmakofor terbaik dengan nilai model farmakofor 0,9666 yang divalidasi dengan 1.079 active dan 41.373 decoy menghasilkan nilai parameter EF1% = 3,1, EF5% = 3,1, dan AUC100% = 0,50. Nilai tersebut di bawah parameter yang terdapat DUD-E. Oleh karena itu, dapat disimpulkan bahwa senyawa turunan arilmetilamin memiliki potensi sebagai inhibitor DPP-4 terbukti dari analisis interaksi yang terjadi dalam penambatan molekul, namun belum didapatkan fitur farmakofor yang optimum untuk proses penemuan senyawa kandidat senyawa turunan arilmetilamin sebagai DPP-4 inhibitor.

---

Dipeptydil Peptidase 4 (DPP-4) inhibitor is a class of oral antidiabetic drugs that works to inhibit activity of DPP-4 in process of inactivating GLP-1 which occurs quickly. However, there are few variations of antidiabetic drugs in that class, it opens up opportunities for other compounds to be developed as DPP-4 inhibitors. This study aims to learn about molecular docking analysis of arylmethylamine derivatives with DPP-4 and to find the optimum pharmacophore parameter for the next process. Therefore, this study can found lead compound from arylmethylamine derivatives as DPP-4 inhibitors. The molecular docking process was carried out using Autodock software. Meanwhile, the optimum pharmacophore parameters were obtained from LigandScout software. The pharmacophore features produced from arylmethylamine derivative compounds were validated using test set, consisting of actives and decoy compounds obtained from DUD-E. Molecular docking of 33 arylmethylamine derivative compounds show interactions with the catalytic triad (Glu 205, Glu 206, Ser 630) from DPP-4 and have good value of energy bond(G) which is below -8.00 kcal/mol. The best pharmacophore model with a value of scoring model pharmacophore 0.9666 was validated with 1,079 active and 41,373 decoys. This validation produced parameter values EF1% = 3.1, EF5% = 3.1, and AUC100% = 0.50 which are still below with parameters shown at DUD-E site. These results conclude that arylmethylamine derivatives have potential as DPP-4 inhibitors as showed by the interaction analysis that occurs in molecular docking, but the optimum pharmacophore feature has not been obtained for the process of finding arylmethylamine derivative lead compounds as DPP-4 inhibitors."

"ABSTRAKInhibitor Dipeptidyl Peptidase-4 (DPP-4) menjadi obat yang semakin penting dalam pengobatan diabetes melitus tipe-2, namun beberapa golongan obat ini memiliki efek samping seperti nyeri sendi yang bisa menjadi parah hingga pankreatitis, diperkirakan efek samping ini muncul terkait dengan penghambatannya terhadap enzim DPP-8 dan DPP-9. Untuk mengembangankan inhibitor DPP-4 baru yang memiliki aktivitas penghambatan yang tinggi terhadap DPP-4 dan penghambatan yang rendah terhadap DPP-8 dan DPP-9 maka dilakukan virtual screening pada lebih dari 10 juta molekul, dengan membangun workflow virtual screening menggunakan metode Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) berbasis artificial intelligence (AI). Lima algoritma machine learning regresi dan empat algoritma machine learning klasifikasi digunakan untuk membangun workflow virtual screening. Algoritma yang memenuhi syarat untuk model QSAR regresi adalah Support Vector regression dengan R2pred 0,78 sedangkan model QSAR klasifikasi adalah Random Forest dengan akurasi 92,21%. Dari hasil virtual screening didapatkan senyawa hit dengan pIC50 diatas 7,5 sebanyak 2.716 senyawa. Hasil penambatan molekul beberapa senyawa hit ke enzim DPP-4, DPP-8 dan DPP-9, didapatkan senyawa hit potensial adalah senyawa CH0002. Senyawa hit ini dapat dikembangkan lebih lanjut sebagai inhibitor DPP-4 dan workflow virtual screening pada penelitian ini dapat diterapkan pada target lainnya.

---

ABSTRACTDipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors are becoming an important drugs in the treatment of type 2 diabetes mellitus, but some classes of these drugs have side effects such as joint pain that can become severe to pancreatitis, these side effects appear to related with their inhibition against other DPP enzymes. This study aims to find DPP-4 inhibitor hit compounds that are selective against DPP-8 and DPP-9 enzymes. virtual screening is carried out on more than 10 million molecules, by building a virtual screening workflow using Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) method based on Artificial Intelligence (AI). Five regression algortihms and four classification algorithms machine learning were used to build virtual screening workflows. The algorithm that qualifies for the QSAR regression model was Support Vector regression with R2pred 0,78 while the classification QSAR model was Random Forest with an accuracy of 92,21%. Results of virtual screening obtained hit compounds with pIC50 above 7,5 were 2.716 compounds. Results of molecular docking from several hit compounds to the enzymes DPP-4, DPP-8 and DPP-9, potential hit compound was CH0002. This hit compound can be further developed as a DPP-4 inhibitor and virtual screening workflow in this study can be applied to other targets."

"Pengembangan inhibitor Dipeptidyl Peptidae-4 (DPP-4) sangat diperlukan dalam pengobatan Diabetes Mellitus tipe 2 dengan efek samping yang rendah. Pemodelan hubungan kuantitatif struktur aktivitas (QSAR) merupakan pendekatan analisis hubungan struktur kimia dengan aktivitasnya yang banyak digunakan dalam desain obat penyakit Diabetes. Pada tesis ini, model QSAR klasifikasi dibangun untuk memprediksi struktur aktivitas senyawa pada inhibitor DPP-4 yang dapat memblokir kerja enzim DPP-4. Dalam representasi molekul digunakan circular fingerprint ECFP dan FCFP yang menyajikan notasi SMILES dalam format vektor biner. Fingerprint ECFP dan FCFP yang berdiameter 4 dan 6 sebagai input data dalam membangun model QSAR klasifikasi. Pada QSAR klasifikasi dengan pendekatan deep learning memberikan waktu yang cepat dalam proses virtual screening senyawa aktif atau tidak aktif dalam inhibitor DPP-4. Penelitian ini menggunakan model Hybrid Deep Learning 1D CNN-LSTM untuk memprediksi aktivitas senyawa inhibitor dalam kelas aktif atau tidak aktif berdasarkan nilai aktivitas biologis dengan proporsi data latih dan data uji yang berbeda. Dalam arsitektur 1D CNN-LSTM terdiri dari model 1D CNN sebagai tahap ektraksi fitur dan output dari lapisan konvolusi 1D CNN digunakan dalam lapisan LSTM. Selain itu, pemilihan fitur dengan metode Random Forest-Recursive Feature Elimination (RF-RFE) digunakan untuk memperoleh fitur yang optimal dari dataset ECFP dan FCFP. Selanjutnya, penelitian ini membandingkan performa model dengan menerapkan pemilihan fitur RF-RFE dan tanpa pemilihan fitur RF-RFE. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa model QSAR klasifikasi menggunakan Hybrid Deep Learning yaitu 1D CNN-LSTM dengan pemilihan fitur RF-RFE memperoleh performa model yang lebih baik dibandingkan model tanpa pemilihan fitur optimal. Performa model 1D CNN-LSTM dengan pemilihan fitur RF-RFE menggunakan data ECFP_4 dengan proporsi data latih 80% memiliki akurasi sebesar 0.9075, sensitivitas 0.9008, spesifisitas 0.9142, dan nilai MCC 0.8151.

---

The development of Dipeptidyl Peptidase-4 (DPP-4) inhibitors is urgently needed in the treatment of Type 2 Diabetes Mellitus with low side effects. Activity structure quantitative relationship modeling (QSAR) is an analytical approach to the relationship between chemical structure and activity which is widely used in diabetes drug design. In this thesis, a classification QSAR model was built to predict the structure of the activity of the DPP-4 inhibitor compound that can block the action of the DPP-4 enzyme. In molecular representation, ECFP and FCFP circular fingerprints are used which present SMILES notation in binary vector format. ECFP and FCFP fingerprints with diameters of 4 and 6 as input data in building a classification QSAR model. The QSAR classification with a deep learning approach provides fast time in the virtual screening process for active or inactive compounds in DPP-4 inhibitors. This study uses the Hybrid Deep Learning 1D CNN-LSTM model to predict the activity of inhibitor compounds inactive or inactive classes based on the value of biological activity with different proportions of training data and test data. The 1D CNN-LSTM architecture consists of a 1D CNN model as the feature extraction stage and output of 1D CNN convolution layer is used in the LSTM layer. In addition, feature selection using the Random Forest-Recursive Feature Elimination (RF-RFE) method was used to obtain optimal features from the ECFP and FCFP datasets. Furthermore, this study compares the performance of the model by applying the RF-RFE feature selection and without the RF-RFE feature selection. The results of this study indicate that the classification QSAR model using Hybrid Deep Learning, namely 1D CNN-LSTM with RF-RFE feature selection, obtains better model performance than the model without optimal feature selection. The performance of the CNN-LSTM 1D model with RF-RFE feature selection using ECFP_4 data with a proportion of 80% training data has an accuracy of 0.9075, sensitivity of 0.9008, specificity of 0.9142, and an MCC value of 0.8151.

"

"Inhibitor Dipeptidil Peptidase-4 (DPP-4) merupakan terapi oral baru untuk pasien diabetes tipe 2 (T2DM). Inhibitor DPP-4 sebagai terapi pilihan karena dapat menurunkan kadar HbA1c secara signifikan, meregenerasi dan diferensiasi sel-β pankreas, serta menurunkan risiko hipoglikemia. Vildagliptin merupakan inhibitor DPP-4 peptidomimetik dengan gugus farmakoforik, 2-sianopirolidin, yang berikatan kovalen dengan residu Ser630 pada situs S1 DPP-4. Namun vildagliptin tidak selektif, karena dapat menginhibisi DPP-8 dan DPP-9 yang dapat menimbulkan efek toksik. Senyawa dengan struktur inti kuinazolinon telah terbukti berpotensi sangat baik terhadap DPP-4 (IC50=7 nM) dan selektif (DPP-8, IC50>10 μM; DPP-9, IC50>10 μM). Sintesis hibrid antara derivat kuinazolinon dengan fragmen farmakoforik inhibitor DPP-4 vildagliptin diharapkan dapat menghasilkan inhibitor DPP-4 yang poten dan selektif. Berdasarkan pemaparan tersebut, dilakukan sintesis senyawa baru “4-(3-nitrofenil)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidrokuinazolin-2-on” sebagai derivat kuinazolinon. Sintesis senyawa tersebut memerlukan dua tahapan. Tahap 1 melalui reaksi kondensasi aldol silang antara 3-nitrobenzaldehida dengan sikloheksanon. Tahap 2 melalui reaksi adisi Michael antara produk tahap 1 dengan urea, dilanjutkan siklokondensasi, dan eliminasi. Kedua senyawa hasil sintesis diuji kemurniannya menggunakan KLT dan penetapan jarak lebur. Nilai rendemen senyawa hasil sintesis tahap 1 dan tahap 2 secara berturut-turut adalah 77,78% dan 51,63%. FTIR produk tahap 1 memperlihatkan adanya ikatan =CH alkena ulur dan tekuk luar bidang, =CH alkana ulur, CH2 tekuk, C=O keton, dan C=C alkena yang menunjukkan produk tahap 1 telah terbentuk. FTIR produk tahap 2 memperlihatkan adanya ikatan C=O amida serta N-H ulur dan tekuk. Namun pada 1H-NMR selain memperlihatkan proton-proton yang sesuai dengan senyawa target sintesis masih teramati adanya proton-proton dari pengotor, sehingga disimpulkan bahwa senyawa 4-(3-nitrofenil)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidrokuinazolin-2-on telah terbentuk, namun belum murni.

---

Dipeptidyl Peptidase-4 (DPP-4) inhibitor is a new oral therapy for type 2 diabetes (T2DM). DPP-4 inhibitors are the best treatment because as it can significantly reduce HbA1c level, regenerated and differentiated cell-β pancreas, and reduced the risk of hypoglycemia. Vildagliptin is a peptidomimetic DPP-4 inhibitor with a pharmacophoric group, 2-cyanopyrolidine, which binds covalently to Ser630 residue at the S1 site of DPP-4. However, vildagliptin is not selective because it can also inhibit DPP-8 and DPP-9, causing toxic effect. Hybrid synthesis between quinazolinone derivatives and the pharmacophoric fragment of DPP-4 inhibitor vildagliptin is expected to produce a potent and selective DPP-4 inhibitor. Compound with a quinazolinone core structure have been shown to be highly potent against DPP-4 (IC50=7nM) and selective (DPP-8, IC50>10 μM; DPP-9, IC50>10 μM). Based on this explanation, a new compound was synthesized “4-(3-nitrophenyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroquininazoline-2-one” as quinazolinone derivative. There are two steps required for synthesis of this compound. The first step is a crossed aldol condensation reaction between 3-nitrobenzaldehyde and cyclohexanone. The second step is Michael addition reaction between product of step 1 with urea, followed by cyclocondensation, and elimination. The two synthesized compounds were tested for purity using TLC and melting point determination. The yield of compound synthesized in step 1 and 2 were 77,78% and 51,63%, respectively. FTIR of synthesized product of step 1 showed the presence of =CH stretching and out-of-plane bending alkenes, =CH stretching alkanes, CH2 bending, C=O ketones, and C=C alkenes bonds which indicate the product of step 1 has been formed. FTIR of synthesized product of step 2 showed the presence of C=O amides, N-H stretching and bending bonds. However, 1H-NMR spectrum, besides from showing protons appropriate to the target compound, protons from impurities were still observed, so it was concluded that 4-(3-nitrophenyl)-1,2,3,4,5,6,7 ,8-octahydroquinazoline-2-one has been formed, but not pure."